Radioterapia
Negli ultimi venti anni la strategia terapeutica del tumore della mammella si
è sempre più estesamente rivoltaverso la conservazione d’organo,
favorendo approcci chirurgici meno mutilanti e costantemente integrati con la
radioterapia e con la terapia medica antiblastica.
Nel 1996, la Società Italiana di Radioterapia Oncologica (AIRO) ha diffuso
tra i radioterapisti le linee guida sugli standard terapeutici del trattamento
radiante dopo chirurgia conservativa allo scopo di garantire alle pazienti un’uniformità
e un’ottimizzazione del trattamento, indipendentemente dalla sede geografica
e dalla dimensione della struttura. Sono stati quindi pubblicati e diffusi gli
standard tecnici e clinici di riferimento per tutte le fasi dell’intero
iter radioterapico adeguati a quelli europei, come da indicazione del documento
di Consenso congiunto EORTC-EuSoMA.
Anche i termini per indicare le sedi da irradiare sono cambiati, e per una comprensione
migliore dei paragrafi che seguono ne riportiamo l’esemplificazione:
GTV = Gross Tumor Volume: volume tumorale microscopicamente evidente.
CTV = Clinical Target Volume: volume intorno al GTV in cui può esserci
malattia subclinica o il volume delle stazioni linfonodali N0 che si considera
comunque necessario irradiare. È un puro concetto anatomico.
PTV = Planning Target Volume: volume aggiuntivo al CTV quale espansione geometrica
tale da assicurare che tutto il
CTV riceva la dose necessaria.
ITV= Internal Tumor Volume: margine da aggiungere al CTV per compensare i movimenti
fisiologici.
TV = Treated Volume: è il volume che riceve la dose prescritta per la
cura o la palliazione.
IV = Irradiated Volume, cioè il volume comprendente anche gli organi
a rischio.
OAR = Organs at Risk e cioè quegli organi che si trovano nell’area
del volume irradiato.
INDICAZIONI ALLA RADIOTERAPIA ADIUVANTE
Indicazioni alla RT sulla mammella dopo chirurgia conservativa
Il trattamento radiante dopo chirurgia conservativa trova indicazione al fine
di sterilizzare eventuali focolai neoplastici multicentrici subclinici della
mammella operata o residui neoplastici nel letto operatorio, riducendo quindi
l’incidenza della recidiva mammaria. In casistiche non selezionate, l’incidenza
di ripresa di malattia a livello intramammario in pazienti non irradiate è
nell’ordine del 30-40% a 5 anni.
L’irradiazione della mammella dopo chirurgia conservativa è parte
integrante del trattamento conservativo stesso
(QuaRT) e pertanto da esso non scindibile, se si vogliono ottenere risultati
comparabili a quelli ottenuti con l’intervento demolitivo (mastectomia).
Il livello di evidenza di questa indicazione è di tipo I° con un
grado di raccomandazione di grado A.
Un approccio conservativo senza radioterapia deve attualmente essere considerato
del tutto eccezionale. L’analisi in funzione dei vari fattori prognostici
dimostrerebbe, in alcuni studi preliminari, la possibilità di evitare
il trattamento radiante nelle donne anziane, con tumori piccoli, inferiori a
1 cm, ben differenziati, con margini di resezione istologicamente indenni da
interessamento neoplastico, senza DCIS e senza multicentricità.Tuttavia
un tale approccio deve essere limitato alla sperimentazione clinica nell’ambito
di studi controllati.
Indicazioni alla RT dopo mastectomia radicale
Prima dell’avvento della chemioterapia adiuvante, ed essendo prevalente
l’ipotesi halstediana, la radioterapia era comunemente e routinariamente
impiegata dopo interventi di mastectomia radicale. La radioterapia sulla parete
toracica
e sulle stazioni linfonodali, prescritta negli anni passati, comportava una
riduzione di circa due terzi il rischio di recidiva locale.
All’incremento del controllo locale non corrispondeva però un aumento
della sopravvivenza globale e la radioterapia post operatoria è stata
abbandonata negli anni a seguire. Recentemente dalla revisione di alcuni studi
randomizzati iniziati negli anni Settanta dai gruppi danese e canadese, si è
potuto obiettivare un miglioramento della sopravvivenza in popolazioni selezionate
di pazienti ad alto rischio (linfonodi positivi). Secondo altri studi, l’indicazione
del trattamento radiante post mastectomia a più ampie fasce di popolazione
con rischio di ricadute non elevato, ha evidenziato una tossicità, in
particolare a livello cardiaco, che ha posto dubbi sul suo utilizzo.
La pubblicazione della metanalisi dell’Early Breast Cancer Trialist’s
Collaborative Group (EBCTCG) condotta su circa 20.000 donne, la metà
delle quali con linfonodi positivi e con un follow-up di 20 anni, conferma che
il beneficio assoluto di riduzione di mortalità determinato dal trattamento
radiante postmastectomia è controbilanciato da un incremento del rischio
di mortalità per altre cause, principalmente cardiovascolari.Nella conclusione
della metanalisi il bilancio globale dei benefici e dei rischi è sfavorevole
per le donne con basso rischio di recidiva e per le anziane mentre è
favorevole per le donne più giovani con alto rischio di recidiva.
È possibile che sui risultati dell’EBCTCG, soprattutto in rapporto
alla tossicità, possano aver giocato un ruolo negativo le modalità
tecniche di somministrazione della radioterapia e l’uso di apparecchiature
di vecchia generazione, oltre alla minore conoscenza, importanza e attenzione
attribuite alla dosimetria e al treatment planning. I fattori che contribuiscono
all’elevata incidenza di recidiva nelle pazienti ad alto rischio includono
alcune caratteristiche tumorali quali la dimensione del tumore, il grado istologico,
la presenza di invasione vascolare e/o linfatica, l’estensione dell’interessamento
linfonodale, lo stato recettoriale e alcuni parametri biologici insiti nel tumore.
Nonostante l’efficacia della chemioterapia nelle donne ad alto rischio
(neoplasie avanzate e multiplo interessamento linfonodale), la parete toracica
e la regione clavicolare sono le sedi più frequentemente interessate
dalle recidive (> 20%). Le indicazioni alla radioterapia postmastectomia
sulla parete toracica sono rappresentate oggi da:
- infiltrazione della cute, e/o al muscolo pettorale;
- carcinoma infiammatorio;
- margini positivi o “close”;
- tumore di dimensioni > 5 cm;
- interessamento linfonodale di ??4 linfonodi.
L’evidenza della raccomandazione alla RT postmastectomia è di livello
1.
Associazione radiochemioterapia
La sequenza ottimale tra radioterapia e chemioterapia non è ancora stata
sufficientemente testata in studi clinici controllati. Concordemente si conviene
che l’inizio della chemioterapia non dovrebbe essere ritardato dall’esecuzione
della radioterapia. È prassi consolidata che nei casi ad alto rischio
di metastasi la chemioterapia preceda la radioterapia. Al contrario, la radioterapia
precede la chemioterapia se il rischio di recidiva locale è maggiore
di quello sistemico.
Si raccomanda che il trattamento radiante postchirurgico venga iniziato possibilmente
non oltre le 12 settimane in assenza di chemioterapia, o comunque appena terminata
la chemioterapia adiuvante. In alcune indicazioni cliniche è possibile
un’associazione concomitante di chemioterapia e radioterapia. Da evitare
la concomitanza tra radioterapia e schemi chemioterapici contenenti farmaci
cardiotossici.
Indicazioni alla radioterapia sulle stazioni linfonodali di drenaggio Tutte
le indicazione fornite dalla letteratura per l’irradiazione dei linfonodi
derivano da dati rilevati dopo mastectomia radicale. Da questi pertanto, in
attesa dei risultati di studi in corso, possiamo suggerire indicazioni per l’irradiazione
alle stazioni linfonodali sia dopo chirurgia conservativa sulla mammella sia
dopo mastectomia completa.
• Linfonodi ascellari: la radioterapia non è indicata se dissezione
ascellare completa d’emblè o dopo linfonodo sentinella positivo.
• Linfonodi sopra-sottoclaveari: in caso di positività linfonodale
a tale livello, nei casi di tumore avanzato (T3/T4), nei tumori T1/2 con più
di 4 linfonodi positivi in ascella.
• Linfonodi delle catene mammarie interne: è argomento molto controverso
e non ci sono indicazioni per escludere o indicare la radioterapia a tale livello.
Lo studio dell’EORTC chiuso nel 2004 potrebbe dare tali indicazioni. In
caso di
linfonodo sentinella positivo nella catena mammaria interna può essere
indicata la radioterapia su tale sede.
Indicazioni della radioterapia in pazienti con protesi mammaria
Pazienti sottoposte a mastoplastica additiva o a ricostruzione mammaria con
protesi sono di sempre più frequente osservazione, grazie anche allo
sviluppo e al miglioramento tecnico e qualitativo delle protesi e alla tecnica
chirurgica ottimizzata per questi interventi.
Diversi Autori, negli anni Ottanta, hanno dimostrato sperimentalmente che gli
impianti protesici non interferiscono con la distribuzione di dose della radiazione
e che il coefficiente lineare di attenuazione della protesi non differisce da
quello dell’acqua, sia utilizzando fotoni di una sorgente di cobalto sia
fotoni di un acceleratore lineare dell’energia di 4-6 MV.
Hanno inoltre documentato che per irradiazioni fino a 100 Gy le protesi non
subiscono alterazioni fisiche.
Trattamenti realizzati con modalità tecniche ottimali, con dosi di 50
Gy e con frazionamento convenzionale, non hanno indotto danni tessutali condizionanti
il rigetto, né risultati cosmetici insoddisfacenti, seppure non ottimi,
nella maggioranza delle pazienti. Certamente l’obiettivo primario deve
essere sempre il controllo della neoplasia, ma la possibilità di offrire
in un unico intervento chirurgico un risultato cosmetico-ricostruttivo immediato,
anche se a volte non ottimo a distanza di tempo, deve essere tenuto in considerazione
come scelta da discutere e concordare con le pazienti.
Indicazioni della radioterapia dopo recidiva loco-regionale
La recidiva locale dopo chirurgia conservativa ha un’incidenza a 5 e 10
anni che varia rispettivamente dal 5 al 10% e dal 10 al 20%. Il tempo mediano
di comparsa oscilla da 3 a 5 anni. Ha sede per l’80% dei casi in prossimità
del tumore iniziale. La recidiva dopo mastectomia è intorno al 15-20%
e in circa un terzo delle pazienti si associano metastasi a distanza. La sede
più frequente è rappresentata dalla parete toracica nel 50% e
più dei casi; l’interessamento contemporaneo di più sedi
e della sola sovraclaveare seguono nell’ordine.
In accordo alla classificazione dell’UICC, vengono considerate recidive
loco-regionali:
• comparsa di nodulo/i cutanei-sottocutanei nell’area della parete
toracica sede della mastectomia;
• comparsa di nodulo/i a livello del letto tumorale dopo chirurgia conservativa;
• presenza di interessamento linfonodale della regione sopraclaveare,
ascellare e catena mammaria interna.
Recidiva intra-mammaria dopo terapia conservativa
In assenza di malattia a distanza, dopo una ri-stadiazione, la terapia di elezione
in caso di recidiva intra-mammaria è chirurgica. Il tipo di approccio
chirurgico deve essere accuratamente scelto in rapporto alle dimensioni della
recidiva, al volume della mammella, al tempo di comparsa della recidiva, alla
mancanza di infiltrazione cutanea o al coinvolgimento di strutture profonde.
Molto controversa è una eventuale escissione conservativa che probabilmente
trova applicazione solo in casi molto selezionati. In caso di recidiva dopo
sola chirurgia conservativa, l’asportazione della recidiva seguita da
radioterapia rappresenta l’approccio terapeutico di scelta. In caso di
recidiva dopo chirurgia conservativa e radioterapia, il trattamento di scelta
è di tipo demolitivo con l’asportazione in toto della ghiandola
mammaria. La re-irradiazione di una parte o dell’intera mammella, è
da valutare con attenzione a causa della tossicità tardiva.
Recidiva parietale
In caso di nodulo unico, l’asportazione chirurgica precede l’irradiazione
della parete e consente una maggiore possibilità di controllo locale.
In caso di noduli multipli o di linfangite, la radioterapia rappresenta il trattamento
di scelta primario.
Il volume da irradiare è rappresentato dalla parete toracica comprendendo
ampiamente la sede della ricaduta.
L’irradiazione contemporanea delle stazioni linfonodali di drenaggio deve
essere valutata caso per caso in funzione del rischio di ulteriore evoluzione
in tali sedi.
Recidiva sovraclaveare e/o della catena mammaria interna
Il trattamento locale di queste recidive è affidato alla radioterapia
in quanto la chirurgia ha scarse possibilità di intervenire in maniera
radicale. Il volume da irradiare è rappresentato dalla regione sovra-sottoclaveare
fino all’apice
dell’ascella e dalle catene mammarie interne.
Recidiva ascellare
Abbastanza rara in caso di svuotamento ascellare completo, l’asportazione
chirurgica della recidiva è da preferire alla sola radioterapia per la
minore incidenza di effetti collaterali acuti o tardivi. La radioterapia trova
indicazione solo in caso
di inoperabilità della lesione o dopo trattamento chirurgico non radicale
oppure su residuo di malattia dopo chemioterapia. Il volume da irradiare è
rappresentato dall’ascella e dalla regione sovra-sottoclaveare.
VOLUMI DA IRRADIARE E TECNICHE CONVENZIONALI DI IRRADIAZIONE
Negli ultimi dieci anni sono stati introdotti importanti avanzamenti tecnologici
nella pratica clinica radioterapica. Un grande numero di centri di radioterapia
ha adeguato le proprie apparecchiature ai nuovi standard operativi ed è
oggi in grado di procedere a trattamenti conformati.
In breve tempo si sono diffusi TAC-simulatori, piani di trattamento virtuali,
comparazioni tra piani rivali, istogrammi dosevolume e quanto altro ormai appare
essenziale e indispensabile nella quotidiana pratica clinica. L’identificazione
del volume da irradiare e la sua definizione sono compiti esclusivi del radioterapista:
variazioni nella definizione del TV possono avere importanti riflessi sulla
tecnica di trattamento, sulla possibilità del controllo locale e sugli
eventuali effetti collaterali a carico dei tessuti sani e degli organi a rischio.
Per gli standard tecnici di riferimento per il trattamento radioterapico si
rimanda alle pubblicazioni specialistiche, ai documenti ICRU e alle linee guida
AIRO che presto usciranno nella nuova edizione. Per i colleghi oncologi medici
e chirurghi senologi ci si limiterà a illustrare in maniera sommaria
le principali tecniche radioterapiche.
Nella fase di impostazione del trattamento radiante, oltre a una valutazione
clinico-diagnostica obiettiva e cosmetica, è necessario disporre di tutti
i dati relativi alla malattia. In particolare:
Dati clinici
• sede della neoplasia;
• dimensioni;
• rapporti con il capezzolo;
• rapporti con la cute, con la fascia e il muscolo sottostante;
• presenza di linfonodi loco-regionali.
Dati mammografici ed ecografici
• sede e dimensioni della neoplasia;
• multicentricità;
• rapporti con cute capezzolo e muscolo;
• presenza e distribuzione di microcalcificazioni;
• radiografia del pezzo (in caso di escissione di lesioni non palpabili).
Dati chirurgici
• descrizione dell’intervento;
• posizionamento di clip;
• tipo di trattamento ascellare.
Dati patologici
• descrizione macroscopica delle dimensioni del pezzo e della neoplasia;
• descrizione macroscopica dei rapporti tra tumore e margini, cute, fascia
e muscolo;
• descrizione microscopica del tipo e grado istologico, invasione vascolare
o neurale;
• presenza ed estensione della componente in situ;
• multifocalità;
• interessamento del margine di escissione e sua estensione (focale massiva);
• numero di linfonodi asportati, eventualmente secondo livello;
• numero di linfonodi metastatici, estensione, superamento della capsula;
• infiltrazione del grasso perilinfonodale;
• stato recettoriale;
• indici di proliferazione e fattori biologici.
Dati relativi a terapie sistemiche
• precedenti o concomitanti o sequenziali per l’ottimizzazione del
timing;
• eventuale uso di antracicline e loro dose totale (per l’eventuale
tossicità cardiaca soprattutto in caso di irradiazione della mammella
sinistra).
Stadiazione
È indicata una stadiazione strumentale di base che escluda l’eventuale
interessamento metastatico dell’apparato scheletrico, respiratorio ed
epatico.
Mammella
La paziente viene trattata in posizione supina e possibilmente con il braccio
alzato in posizione fissa e costante mediante appositi immobilizzatori. L’acquisizione
dei dati anatomici viene eseguita mediante TC di centratura per poi delineare
accuratamente i volumi di interesse e gli organi critici.
Deve anche essere effettuata una simulazione di tutti i campi di trattamento.
Il volume bersaglio clinico (CTV) è costituito dall’intera mammella,
fino a 5 mm al di sotto della superficie cutanea. Organi critici sono considerati
il polmone omolaterale alla mammella irradiata e il cuore in caso di irradiazione
della mammella sinistra. La cute e il sottocute sono presi in considerazioni
come organi critici ai fini del risultato cosmetico. Il trattamento radiante
della mammella può essere eseguito con intento adiuvante, come parte
integrante del trattamento conservativo, o come trattamento primario nei casi
inoperabili in prima istanza.
Sebbene il volume-bersaglio non differisca molto nelle due indicazioni, esistono
alcune differenze che devono essere ricordate:
• la cute non è inclusa nel volume-bersaglio in caso di trattamento
post-operatorio conservativo;
• la cute è sempre inclusa nel volume-bersaglio in caso di tumori
localmente avanzati con infiltrazione cutanea, con noduli satelliti o nelle
forme infiammatorie;
• nelle forme avanzate l’intero spessore della parete toracica deve
essere irradiato, mentre in caso di terapia conservativa il limite profondo
del campo d’irradiazione arriva fino alla superficie anteriore del piano
costale. Il volume mammario viene irradiato con due campi tangenti alla parete
toracica; solitamente sono usati fasci di fotoni di energia compresa tra 4 e
6 MV, generati da acceleratori lineari, ma possono essere utilizzate anche unità
di telecobaltoterapia per mammelle di piccole o medie dimensioni (diametro massimo
circa 20 cm). Mammelle di dimensioni maggiori possono richiedere fasci di fotoni
di energia maggiore (8-18 MV) per ottenere un’adeguata distribuzione della
dose all’interno del volume trattato.
Devono inoltre essere utilizzati dei modificatori del fascio di radiazione (filtri
a cuneo) in modo da ottimizzare la distribuzione di dose nell’intera mammella.
La dose totale prescritta, calcolata e registrata (al punto ICRU di prescrizione
della dose) al centro del CTV, generalmente lungo l’asse centrale dei
fasci o in corrispondenza della loro intersezione, è compresa tra 45
e 50 Gy, con frazionamento convenzionale di 180-200 cGy/die per 5 giorni a settimana.
In rapporto al timing di somministrazione della radioterapia quando associata
alla chemioterapia, la recente conclusione dell’American Society of Clinical
Oncology convalida, per le pazienti al I e II stadio, la raccomandazione del
Breast Intergroup Trials di completare tutto il trattamento sistemico, prima
di iniziare il trattamento radiante, salvo rare eccezioni di elevato rischio
di recidiva locale. Si conferma quindi che non c’è un effetto negativo
nell’attendere il termine della chemioterapia per eseguire la radioterapia
dopo chirurgia conservativa. Selezionati regimi chemioterapici possono talvolta
essere somministrati in concomitanza con la radioterapia.
Letto tumorale (sovradosaggio o boost)
La somministrazione di un sovradosaggio sul letto operatorio è pratica
routinaria presso la maggior parte dei Centri radioterapici, anche se è
ancora controversa la sua necessità in ogni caso. Dati retrospettivi
e dati recenti di studi clinici randomizzati documentano una riduzione dell’incidenza
delle recidive locali di un fattore 2 per ogni incremento di 15 Gy al letto
tumorale. Il trial randomizzato EORTC 2281/10882, primariamente focalizzato
sul ruolo del boost nel trattamento conservativo, ha recentemente dimostrato
una riduzione altamente significativa delle recidive locali a 5 anni nelle pazienti
sottoposte al sovradosaggio sul letto tumorale (4,3% vs 6,8%). Il migliore beneficio
clinico è stato
osservato nelle donne più giovani e con età inferiore ai 40 anni.
Il boost sul letto tumorale pertanto, tenendo presente che nella maggior parte
dei casi la recidiva si presenta entro e in prossimità del letto tumorale
e che il trattamento è ben tollerato, deve essere sempre eseguito nella
pratica quotidiana.
Il volume-bersaglio del boost è valutato in rapporto alla mammografia
preoperatoria, al tipo di tecnica chirurgica impiegata e all’estensione
dell’asportazione (quadrantectomia, ampia escissione o tumorectomia).
Importante inoltre la presenza di clip metalliche posizionate in corso di intervento
dal chirurgo a delimitare il letto tumorale, il tipo istologico e la situazione
microscopica dei margini. Il boost può essere somministrato con fotoni
o elettroni mediante irradiazione esterna, come più frequentemente avviene,
o con tecnica brachiterapica, in rapporto al volume che si vuole irradiare e
alla dose da somministrare.
I dati attualmente disponibili indicano che non vi sono differenze in termini
di controllo locale, sopravvivenza libera da malattia e di morbidità
in funzione della tecnica di somministrazione del sovradosaggio. Risultati estetici
lievemente inferiori sono stati osservati nelle pazienti sottoposte a brachiterapia.
La dose totale al letto operatorio (mammella + boost) è generalmente
di 60 Gy in caso di margini istologicamente negativi, ma può arrivare
a 64-70 Gy in caso di margini focalmente interessati dal tumore, casi in cui
può essere maggiormente indicato l’uso della brachiterapia. Il
frazionamento è quello convenzionale di 180-200 cGy/die.
Parete toracica
L’irradiazione di questa regione viene nella maggior parte dei casi eseguita
con un campo diretto con elettroni accelerati o con campi tangenti con fotoni.
La cicatrice ed eventuali lembi cutanei devono essere inclusi nel volume-bersaglio.
I limiti del campo di irradiazione sono generalmente compresi tra il limite
inferiore della clavicola, il solco sottomammario, la linea medio-ascellare
e la linea medio-sternale. La tecnica deve tendere a minimizzare l’irradiazione
agli organi critici, polmone e cuore.
In profondità il limite del volume irradiato deve raggiungere la superficie
anteriore del piano costale mentre superficialmente e anteriormente il limite
è a 5 mm al di sotto del piano cutaneo. Lo spessore del volume-bersaglio
dovrebbe essere determinato mediante scansioni TC, al fine di limitare ulteriormente
l’irradiazione polmonare. Eccetto per i casi con margini infiltrati o
con chiara angioinvasività, la cute non dovrebbe essere trattata con
il 100% della dose specificata. La dose è generalmente compresa tra 45
e 50 Gy con frazionamento standard di 180-200 cGy/die per cinque giorni a settimana.
È consigliabile iniziare il trattamento radiante preferibilmente entro
12 settimane
dall’intervento, salvo eccezioni.
STAZIONI LINFONODALI DI DRENAGGIO
Linfonodi ascellari
L’irradiazione dei linfonodi dell’ascella è prevista solo
in caso di presenza di malattia residua (R2) e l’identificazione del volume
può esser fatta solo su immagini TC dalla obiettività clinica
e patologica e dalla procedura chirurgica. Le recidive ascellari dopo un’adeguata
chirurgia sono rare e costituiscono una minoranza del totale delle recidive
loco-regionali.
dose di 50-60 Gy con frazionamento convenzionale di 180-200 cGy/die per 5 giorni
a settimana può essere adeguata considerando che l’irradiazione
di questa sede è raccomandata solo in presenza di malattia.
Linfonodi sovra e infraclaveari
I linfonodi a tale livello sono anatomicamente meglio identificabili, ma anche
in questo caso si raccomanda l’uso della TC per una valutazione più
accurata dei volumi da irradiare.
Sono da considerare organi a rischio il plesso brachiale, l’articolazione
scapolo-omerale, il midollo spinale. La dose di 45-50 Gy con frazionamento convenzionale
di 180-200 cGy/die per 5 giorni a settimana viene considerata adeguata in assenza
di evidenza di malattia.
Linfonodi della catena mammaria interna
Nel caso si decida di irradiare questa sede il cui trattamento appare ancora,
come già detto in precedenza, controverso, il CTV dovrebbe essere individuato
con la TC. La catena mammaria è in genere situata entro i 4 cm laterali
allo sterno.
Il volume d’irradiazione è usualmente esteso a comprendere ambedue
le catene mammarie, ma è ugualmente diffuso anche l’uso d’irradiare
la sola catena omolaterale alla mammella malata. Anche su questa regione la
dose totale di 45-50 Gy viene somministrata con frazionamento convenzionale
di 180-200 cGy/die per 5 giorni a settimana in assenza di malattia evidenziabile.
METASTASI
Metastasi osee
Nell’evoluzione del tumore della mammella le metastasi ossee sono un evento
frequente. In letteratura l’incidenza va dal 35 all’85%. Si presentano
con una frequenza decrescente al rachide dorso-lombare, al bacino, al rachide
cervicale e al terzo superiore del femore. La maggiore o minore azione osteodistruttiva
esercitata sulla matrice ossea condiziona il loro aspetto radiologico: litico,
addensante o misto. Soprattutto quando la localizzazione è a livello
vertebrale, la sintomatologia clinica non sempre corrisponde al quadro radiologico.
Piccole localizzazioni ossee possono dare dolore intenso radicolare o una sintomatologia
da compressione midollare e, per contro, un diffuso interessamento dello scheletro
può essere del tutto asintomatico. Occorre prestare attenzione al dolore
persistente e non sensibile ai comuni analgesici e al riposo, che può
precedere di mesi l’evidenziazione delle metastasi localizzate a uno o
più segmenti scheletrici.
La localizzazione metastatica più frequentemente associata a compressione
midollare si ritrova a livello dorsale. La comparsa di disturbi motori, di deficit
sensitivi, di algie disestesiche a cintura o di turbe minzionali e/o sfinteriche
deve sempre far sospettare la presenza di una sofferenza midollare. In alcuni
casi, questa sintomatologia può essere preceduta da una sindrome radicolare
di forte intensità resistente agli antinfiammatori e narcotici minori,
non influenzata dalla posizione né dai movimenti, acutizzata da un colpo
di tosse, uno starnuto e da tutte le manovre che determinano un aumento della
pressione endoaddominale, spesso scatenata dalla manovra di Lasegue, con possibili
esacerbazioni parossistiche soprattutto notturne. Nelle pazienti con sintomatologia
dolorosa si ricorre in prima istanza alla radiologia tradizionale da attuarsi
nelle proiezioni standard, antero-posteriore e latero-laterale e nelle oblique
per lo studio dei forami di coniugazione.
Se l’indagine Rx risulta negativa, ma il dolore persiste, la scintigrafia
ossea e la RM sono in grado di anticipare la diagnosi di 2-3 mesi. Se i sintomi
sono accompagnati da deficit neurologici di livello, sospetti per compressione
midollare, la RM con m.d.c. in prima istanza e la TC con m.d.c. in seconda istanza
forniscono informazioni dettagliate sul coinvolgimento neoplastico anche delle
strutture adiacenti l’osso. L’approccio terapeutico è articolato
e multimodale.
La chirurgia ortopedica può essere programmata nelle compressioni midollari,
nelle localizzazioni metastatiche uniche o a rischio di frattura con malattia
a lento accrescimento o nei casi di fratture patologiche scomposte quando l’intervento
chirurgico rappresenta l’unica soluzione terapeutica.
Gli interventi chirurgici, quali protesi o interventi di osteosintesi, non precludono
in alcun modo la successiva radioterapia o chemio-ormono-terapia e, riducendo
il rischio di frattura, migliorano la qualità di vita delle pazienti.
I presidi ortesici devono essere prescritti nei rischi di collasso vertebrale
o frattura e/o dolore incidente, durante e dopo la terapia radiante e fino al
consolidamento dell’osso. L’uso di questi presidi risulta utile
rispetto ai trattamenti antalgici farmacologici e radioterapici se portano sollievo
del dolore e sono ben accettati dalla paziente. Collari, busti e corsetti devono
avere caratteristiche di leggerezza, comodità d’uso, modellabilità,
riducibilità e facile estraibilità: ciò è particolarmente
importante per le pazienti che sono in trattamento radiante durante il quale
il presidio deve essere tolto.
In termini più specifici le lesioni cervicali alte (C1-C2-C3) necessitano
di collare bivalve rigido con appoggio occipitale, mentoniero e sternale; le
lesioni cervicali medie (C4-C5) di collare cervicale; quelle basse (C6-C7) di
minerva modulata con appoggio occipito-mentoniero e dorsale alto; le lesioni
dorsali alte (D1-D5) di corsetto semirigido dorso-lombare alto con spallacci;
le dorsali medie (D6-D8) di dorso-lombare alto senza spallacci semirigido con
rinforzo posteriore; quelle dorsali basse e lombari alte (D8-D12 - L1-L2) di
dorso-lombare alto senza spallacci semirigido; le lombari basse (L3-L5) di lombo-sacrale
semirigido.
Se le lesioni comportano elisione più o meno completa del soma o dell’arco
posteriore con conseguente pericolo di danno midollare il corsetto semirigido
deve essere sostituito da quello rigido. Per le lesioni all’articolazione
coxofemorale e/o all’arto inferiore vanno prescritti uno o due canadesi
a seconda della gravità della lesione. La prescrizione di carrozzine
e girelli nonché l’allettamento vengono limitati esclusivamente
ai casi di grave compromissione neurologica e alle pazienti con vaste lesioni
litiche agli arti inferiori e intensa sintomatologia algica.
L’indicazione alla RT è valida se non sono stati eseguiti trattamenti
precedenti sulla stessa sede, se lo stato della paziente e l’attività
proliferativa del midollo non risultano troppo precarie. I risultati della radioterapia
sulla sintomatologia dolorosa riportano valori del 15-20% come regressione completa
e superiori al 70% come risposta parziale.
Globalmente circa il 90% delle pazienti riceve un beneficio dalla radioterapia.
La terapia può essere eseguita sia con telecobaltoterapia sia con i fotoni
di un acceleratore lineare, scegliendo l’energia del fascio in base alla
profondità del segmento che si deve irradiare.
Il frazionamento considerato standard, 200 cGy/die per 5 giorni a settimana
fino a una dose di 35-45 G, ha nelle metastasi solitarie la principale indicazione.
In questi casi l’effetto antalgico inizia dopo 10-15 Gy nell’80%
circa delle pazienti e nei restanti casi si manifesta durante la seconda o la
terza settimana di trattamento; la ricalcificazione è attesa nell’arco
di 2-6 mesi nel 30-80% delle pazienti. Frazionamenti non convenzionali con dosi
di 800 cGy in un’unica frazione, 2.000 cGy in cinque frazioni o 3.000
cGy in dieci frazioni (frazionamento considerato universalmente standard) danno
identici risultati in termini di risposta antalgica, anche se diversi per la
loro durata.
La scelta pertanto deve essere fatta tenendo presente la situazione clinica
della paziente, non dimenticando che la risposta antalgica degli ipofrazionamenti
ha una durata più breve e che pertanto il dolore potrebbe ripresentarsi
nei casi di più lunghe sopravvivenze. La dose unica o comunque somministrata
in breve tempo con ipofrazionamento è da preferire nel casi con metastasi
ossee plurime o nelle pazienti con aspettativa di vita limitata.
Nel caso di irradiazione di segmenti vertebrali contigui occorre valutare attentamente
la dosimetria a livello del midollo spinale, organo a rischio per il quale non
si deve superare la soglia di 45 Gy soprattutto quando ci sia un’aspettativa
di vita lunga. La sopravvivenza mediana in caso di metastasi ossee è
di 24 mesi se si può effettuare contemporaneamente una terapia sistemica
Nelle tre tabelle successive sono schematizzati l’algoritmo di trattamento
locale per le metastasi scheletriche
e le indicazioni alla chirurgia protesica o decompressiva.
TAB. 2 – Linee guida per profilassi
chirurgica delle fratture patologiche
1 - aspettativa di vita > 3 mesi
2 - condizioni generali tolleranti una chirurgia
3 - la procedura permette una mobilizzazione precoce
4 - la qualità dell’osso a monte e a valle della lesione è
adeguata a supportare la protesi
5 - la distruzione corticale è almeno del 50%
6 - lesioni di 2,5 cm o più situate nell’osso prossimale
7 - distacco del piccolo trocantere
8 - dolore persistente dopo RT
TAB. 3 - Indicazioni per una chirurgia decompressiva midollare
1 - Compressione su midollo spinale da parte del tumore o recidiva dopo RT a
dose massima tollerata dal midollo
2 - Frammenti ossei nel canale midollare con deformità progressiva spinale
con o senza instabilità spinale
3 - Deformità spinale progressiva
Metastasi cerebrali
La radioterapia è discretamente efficace nella palliazione delle metastasi
cerebrali e pertanto considerata di prima scelta poiché è in grado
di offrire un rapido miglioramento dei sintomi acuti e dei segni neurologici.
Nelle metastasi cerebrali la cefalea è frequentemente il sintomo iniziale
e precede di alcune settimane o mesi la comparsa dei sintomi neurologici. La
RM con m.d.c. è l’esame di elezione per la diagnosi e per la definizione
della sede e del numero di metastasi.
La terapia cortisonica rappresenta la terapia di prima istanza da sola o associata
a terapia con diuretici osmotici. Tale terapia è in grado di ridurre
la sintomatologia nel 60% dei casi. L’aggiunta della radioterapia dà
risultati più stabili nel tempo. Talora può trovare indicazione
una chirurgia exeretica, se la metastasi è solitaria e aggredibile per
sede, prima di procedere con il trattamento radiante. È sempre consigliabile
l’irradiazione di tutto l’encefalo, cosiddetta whole brain, che
può essere somministrata con diversi frazionamenti, nessuno dei quali
sembra essere superiore agli altri per sopravvivenza e durata della risposta:
- frazionamento convenzionale con una dose totale di 4.000-4.500 cGy calcolata
sul piano mediano;
- ipofrazionamento.
Globalmente gli ipofrazionamenti sembrano dare remissioni più brevi ed
effetti collaterali maggiori, pertanto il trattamento ormai considerato standard
per un giusto equilibrio fra tossicità e durata della risposta è
costituito da 30 Gy in 10 frazioni. Si osserva una risposta favorevole in circa
il 60% delle pazienti, nel 75-85% delle quali essa rimarrà efficace per
la restante vita. La sopravvivenza ha una ampia variabilità essendo compresa
tra 5 e circa 15 mesi, ma se la paziente si è potuta giovare anche di
un trattamento neurochirurgico, la sopravvivenza può superare i 20 mesi.
Nel caso di una lesione unica o duplice può essere considerato un sovradosaggio
con tecnica stereotassicache nell’accezione di più frequente uso
si eroga oggi con acceleratore lineare, collimatore multilamellare, casco sterotassico
e con tecnica ad archi dinamici o collimatore circolare. Può essere erogata
una frazioneunica o più frazioni (due, tre) ipofrazionate a seconda delle
dimensioni del sovradosaggio.
Radioterapia stereotassica o radiochirurgia cerebrale
L’uso della radioterapia stereotassica, detta anche radiochirurgia, suscita
interesse perché può rappresentare un’alternativa o una
aggiunta ad altri trattamenti. Questa tecnica è in grado di controllare
lesioni solitarie piccole, fino a 3 cm, senza intervento chirurgico, oppure
può essere impiegata come sovradosaggio in caso di risposta non completa
di lesioni uniche o multiple purché di piccole dimensioni, già
responsive al whole brain. Richiede l’uso di apparecchiature dedicate,
gamma-knife, o Linac con apposita strumentazione, casco stereotassico e un sistema
TC o RM per la localizzazione della lesione.
Generalmente viene somministrata una dose focale, ampia e unica, compresa tra
12 e 24 Gy, usando fasci multipli, non convergenti e altamente collimati, previo
posizionamento della paziente con apposito casco stereotassico. La procedura,
non invasiva, è ben tollerata e spesso eseguibile anche su pazienti ambulatoriali.
Il controllo locale, quando usata come boost in associazione alla radioterapia
esterna, raggiunge percentuali del 90%, e con circa il 15% di completa regressione
clinica delle lesioni. Le potenziali complicanze riguardano soprattutto lo sviluppo
di edema postattinico.
La radioterapia streotassica può essere applicata anche in associazione
alla neurochirurgia, in caso di lesioni multiple non tutte asportabili per sede
e per esiti invalidanti. La chirurgia è infatti una opzione che dimostra
una mediana di sopravvivenza maggiore rispetto alle altre metodiche, generalmente
compresa tra 13 e 16 mesi. La mediana di sopravvivenza, compresa fra 9 e 11
mesi, per le pazienti trattate esclusivamente con la stereotassia è inferiore
a quelle operate, ma superiore a quella delle pazienti sottoposte alla sola
irradiazione whole brain. La radiochirurgia è soprattutto un’importante
opzione per le pazienti che non possono usufruire della neurochirurgia.
Poiché è una procedura non invasiva e in grado di trattare anche
lesioni multiple (anche fino a 6), in ogni sede dell’encefalo, non ha
le limitazioni di sede legate alla resezione chirurgica. Gli studi per standardizzare
la strategia d’impiego di questa tecnica, i risultati in termini di sopravvivenza
e controllo locale, e il suo impatto sulla qualità di vita sono ancora
in corso. Allo stato attuale e con i dati a disposizione è possibile
concludere che la radioterapia stereotassica è una procedura efficace,
non invasiva e con bassa morbilità. Dovrebbe avere una maggiore diffusione,
pur nel limite delle sue indicazioni soprattutto dimensionali delle metastasi,
sia in associazione alla neurochirurgia, sia alla radioterapia, sia come terapia
esclusiva in pazienti con limitata aspettativa di vita.
Altre sedi metastatiche
L’opzione radioterapica nelle sedi metastatiche quali fegato, polmone,
compressione di organi cavi, deve essere presa in considerazione caso per caso
e preferibilmente in associazione con la terapia sistemica.
Metastasi viscerali (fegato, polmone)
Un tempo nessuna radioterapia era prevista per metastasi a tali organi a causa
dell’impossibilità di erogare anche dosi palliative a tale livello
e per la tossicità che poteva subire la restante parte dell’organo
in cui la metastasi era collocata.
Attualmente le tecniche della moderna radioterapia consentono di irradiare lesioni
poste nel fegato e nel polmone purché siano di dimensioni contenute e
di numero limitato. Pertanto, eventuali residui di lesioni dopo terapia sistemica
possono trovare nella radioterapia una possibilità di cura palliativa
da eseguirsi con tecnica stereotassica o conformazionale a seconda delle dimensioni.
È adottabile un ipofrazionamento per cui in poche sedute (5-6 per una
dose totale di 20-24 Gy) tali lesioni possono essere irradiate. La radioterapia
si può porre in alternativa alla radiofrequenza, ma entrambe le terapie
possono essere usate in successione alla eventuale ripresa nella stessa sede
dopo uno dei due trattamenti. Se la lesione è troppo piccola o posta
in sedi particolari (sottoglissoniane) per la sonda deve esser presa in considerazione
la radioterapia.
TECNICHE PARTICOLARI
Radioterapia intraoperatoria (IORT o IOERT)
La radioterapia intraoperatoria è una particolare tecnica che permette
di erogare una dose unica di radiazioni direttamente sul letto tumorale subito
dopo l’asportazione del tumore, nel corso dell’intervento chirurgico
conservativo.
Questo tipo di irradiazione si chiama Partial Breast Irradiation (PBI). È
somministrata in un’unica seduta associata a trattamento radiante esterno
o come trattamento esclusivo. È una metodica ancora in corso di valutazione,
ma nelle sue premesse radiobiologiche è implicito il concetto di migliorare
l’efficacia dell’associazione tra chirurgia e radioterapia.
Infatti l’effetto di una dose singola di elevato dosaggio ha un valore
sicuramente maggiore della stessa dose frazionata in modo convenzionale. Inoltre
la precocità dell’irradiazione, la precisa visione e delimitazione
del letto operatorio effettivo, eseguite durante l’intervento, dovrebbero
incrementare il controllo locale della neoplasia.
È opinione diffusa che l’irradiazione dell’intera ghiandola
non sia necessaria per tutte le pazienti e la IOERT potrebbe eliminare le 5-6
settimane di irradiazione esterna. La possibilità di somministrare in
un’unica frazione dosi elevate di radioterapia può portare evidenti
vantaggi alle pazienti e alle strutture: infatti la riduzione della durata del
trattamento, fino a ridurlo alla sola IOERT, la precisione dell’irradiazione
e il maggior risparmio dei tessuti sani sono certamente prospettive allettanti,
tuttavia si dovranno attendere i risultati con un più lungo follow-up
prima di applicare nella routinaria pratica clinica questa terapia.
Gli studi in corso dovranno valutare il rischio di recidiva nella parte di mammella
non irradiata, i risultati cosmetici e la tossicità a lungo termine.
Per le conoscenze attuali si possono delineare dei possibili criteri di inclusione
in studi clinici di PBI che si attagliano a forme a basso rischio o rischio
intermedio. Possibili requisiti per PBI:
• Ca duttale invasivo G1-G2;
• stadi T1 e T2 sotto 2,5-3 cm;
• unifocalità;
• margini di resezione negativi;
• assenza di un’estesa componente in situ;
• assenza di invasione vascolare;
• età > di 40 anni;
• non sede sottoareolare.
Alcuni di tali requisiti, principalmente istologici, sono difficilmente ottenibili
in fase intraoperatoria e rimangono punti in discussione. Dal punto di vista
tecnico, la dose può essere somministrata alla cavità residua
senza nessuna manipolazione della ghiandola residua allontanando la cute. Più
frequentemente la parte di ghiandola residua viene scollata dal piano cutaneo
per consentire un più agevole posizionamento dell’applicatore e
per allontanare i margini cutanei. Si procede anche allo scollamento della ghiandola
dalla fascia del muscolo pettorale per poi riaccostarne i margini e creare una
superficie di spessore più uniforme possibile. Tutto ciò permette
di misurare lo spessore del tessuto ghiandolare da irradiare, di scegliere l’energia
del fascio di elettroni più idonea e ottenere quindi una migliore e omogenea
distribuzione della dose prescelta.
I tessuti sottostanti, pleura e polmone, vengono protetti collocando, prima
di riaccostare i margini ghiandolari, un apposito disco rigido schermante, generalmente
di alluminio e piombo o plexiglas. La cute, già esterna al cilindroapplicatore,
è ulteriormente allontanata con un divaricatore anulare e con garze sterili.
La dose erogata varia in rapporto alla scelta iniziale di terapia sostitutiva
del solo sovradosaggio e in tal caso è compresa tra 5 e 15 Gy, oppure
di unico trattamento radiante nel qual caso la dose aumenta fino a 20-22 Gy.
Sotto il profilo del risultato estetico, la IORT, escludendo la cute e il sottocute
dal volume d’irradiazione, elimina o comunque riduce la fibrosi cicatriziale
e le teleangectasie cutanee. La IORT può essere eseguita con i comuni
LinAc, con particolari adattatori, ma richiede il trasporto della paziente dalla
sala operatoria al bunker di trattamento e un inevitabile allungamento del tempo
operatorio. L’acquisizione di acceleratori lineari mobili e miniaturizzati,
che richiedono poche barriere radioprotettive, ha consentito l’installazione
degli stessi in sala operatoria e la semplificazione delle procedure operative.
Brachiterapia
La radioterapia interstiziale, o brachiterapia (HDR), può essere utilizzata
come boost pre o post-radioterapia a fasci esterni o come trattamento esclusivo.
La procedura può essere eseguita sia in anestesia generale sia in anestesia
locale, contemporaneamente all’intervento di resezione mammaria oppure
in un secondo tempo. L’appproccio eseguito in concomitanza all’intervento
sulla mammella ha il vantaggio di ridurre tempi e costi delle due procedure,
ma soprattutto di sfruttare la collaborazione tra chirurgo e radioterapista
nella determinazione della effettiva estensione e sede del tumore per meglio
pianificare il posizionamento dell’impianto interstiziale. L’impianto
è eseguito posizionando delle guide metalliche o dei cateteri di teflon
con guida metallica a distanze di 1,2-1,5 cm secondo piani volumetrici coronali
o traversi sovrapposti e predeterminati in rapporto alla configurazione, alla
sede del tumore e al volume di ghiandola da irradiare. Successivamente vengono
posizionati i preparati radioattivi che generalmente sono costituiti da fili
di Iridio-192 a elevata attività. La dose minima di attività dei
preparati (dose-rate) richiesta è compresa tra 50 e 60 cGy/ora, con una
media consigliata tra 70 e 100 cGy/ora. In generale la dose prescritta varia
tra 10-20 Gy al volume impiantato. Questa modalità di trattamento è
definita a “basso dose-rate” (low-dose-rate o LDR). L’impianto
può essere caricato anche mediante apparecchiature di after-loading ad
“alto dose-rate” (highdose-rate o HDR).
I principali vantaggi offerti dal trattamento con HDR sono rappresentati dalla
maggiore protezione degli operatori dalla radioattività; dalla mobilizzazione
e il recupero delle sorgenti mediante appositi apparecchiature ad alta tecnologia;
da un minore disagio e un più breve ricovero delle pazienti. Attualmente
esistono sistemi di posizionamento per l’inserimento delle sorgenti radioattive
con macchine HDR a pazienti non ricoverate. In recenti esperienze, quest’ultima
modalità è stata impiegata come unico trattamento post-operatorio
in casi selezionati di pazienti con neoplasia in fase iniziale, somministrando
una dose elevata (4 Gy) in due frazioni giornaliere ad almeno 6 ore di distanza
l’una dall’altra, fino a una dose totale di 32 Gy. Sebbene preliminari,
i risultati appaiono incoraggianti e interessanti soprattutto alla luce del
concetto che in alcune condizioni possa essere sufficiente una irradiazione
parziale della mammella, nella sola sede tumorale. La brachiterapia, come anche
la IOERT,si presentano come tecniche che potrebbero risultare idonee a ridurre
tempi, inconvenienti ed effetti collaterali legati alla irradiazione con fasci
esterni. Le principali indicazioni e raccomandazioni per la brachiterapia sono
riportate nel “Report ICRU 58”.
Mammosite
È un nuovo metodo di applicazione della brachiterapia HDR mediante il
quale un apposito catetere, fornito all’estremità di un palloncino
gonfiabile, viene inserito nella cavità residua dopo l’asportazione
del tumore mammario, preferibilmente durante lo stesso intervento di tumorectomia.
Nel lume centrale è collocato il catetere per il passaggio della sorgente
di Iridio 192 ad alto dose-rate, posizionabile mediante collegamento con diverse
comuni apparecchiature di remote-afterloading disponibili in commercio. Il palloncino
viene gonfiato al termine della procedura chirurgica fino a un massimo di 5
cm affinché i margini della cavità siano uniformemente a contatto
con la parete del palloncino stesso. È possibile impiantare il catetere
anche in un successivo tempo operatorio, minimamente invasivo, a cielo coperto,
mediante guida ecografica. Adeguatamente posizionato e gonfiato il palloncino,
la paziente viene sottoposta a una simulazione-TC per verificare, oltre il corretto
posizionamento nel letto tumorale del dispositivo, anche il diametro del pallone
e la distanza tra l’applicatore e la cute.
La dose, analoga a quella somministrata nella brachiterapia HDR, calcolata a
1 cm dalla superficie del palloncino, è somministrata con due frazioni
giornaliere di 3,4 Gy, con interfrazione di almeno 6 ore, nell’arco di
5-7 giorni (23). La procedura e il piano di trattamento risultano nel loro complesso
abbastanza semplificati, così come la riproducibilità della metodica
rispetto alla brachiterapia convenzionale, consentendo di superare alcuni limiti
esecutivi e dosimetrici di quest’ultima. Il risultato sul controllo locale
e sulla cosmesi è certamente favorevole alla metodica (24). Gli effetti
collaterali sono minimi, ben tollerati e sostanzialmente riferibili a eritema
cutaneo, talora con desquamazione secca o umida di breve durata e prevalentemente
in rapporto con la distanza tra la sorgente e la cute stessa. Il maggior limite
deriva dalla conformabilità tra pallone e cavità chirurgica e
tra pallone e cute, laddove la prima è indispensabile per assicurare
un’adeguata dosimetria e la seconda è critica per non eccedere
con la dose alla cute che ricopre il pallone stesso. Il dispositivo è
da poco tempo in uso e sono disponibili solo i dati di tossicità (24).
3D-Conformational Radiotherapy
È stata recentemente proposta la possibilità d’irradiazione
parziale della ghiandola mammaria con frazionamento accelerato applicando una
tecnica 3D-confomazionale (28). I potenziali vantaggi di questa metodica, in
confronto con le precedenti, sono principalmente rappresentati dalla eliminazione
della procedura chirurgica della brachiterapia e dalla maggiore omogeneità
di dose nel volume-bersaglio ottenibile con i fasci esterni. Inoltre il risultato
cosmetico ne
dovrebbe risentire positivamente per il minore rischio di necrosi del grasso.
Uno studio di fattibilità è stato condotto somministrando dosi
comprese fra 34 e 38,5 Gy in 10 frazioni due volte al giorno per 5 giorni consecutivi
. La tolleranza è stata riferita eccellente e la tossicità acuta
minima. Tuttavia tutte le incertezze presenti nella definizione dei volumi,
nel passaggio da un appropriato CTV al PTV e le problematiche legate al posizionamento
e al movimento del paziente, e solo parzialmente risolte nella RT conformazionale,
richiedono più approfondite valutazioni cliniche e dosimetriche. Accertato
che la metodica è tecnicamente possibile, saranno necessari ulteriori
studi per validarla e un maggiore tempo di osservazione per confermarne i risultati
.
EFFETTI COLLATERALI DA RADIOTERAPIA
Durante la radioterapia sono necessari controlli clinici periodici per rilevare
l’eventuale tossicità acuta durante il trattamento. Nel follow-up
saranno invece rivelate le eventuali sequele tardive. Le scale di rilevamento
della tossicità già esistenti (RTOG/ EORTC, Somalent) tendono
oggi a essere sostituite dalla scala CTCAE vers.3 (Common terminology Criteria
for Adverse Events pubblicata nel dicembre 2003, http://ctep.cancer.gov).
Polmone
Il volume polmonare incluso nel campo di irradiazione dovrebbe essere mantenuto
il più piccolo possibile in ogni trattamento esterno della mammella e
nel sovradosaggio, così come deve essere posta particolare attenzione
nella scelta dell’energia del fascio di elettroni in caso di irradiazione
della parete toracica. La polmonite post-attinica in fase acuta e la fibrosi
polmonare localizzata, in fase tardiva, sono i principali effetti collaterali
che si possono osservare. La polmonite attinica generalmente si manifesta dopo
4-12 settimane dal termine del trattamento radiante e spesso è clinicamente
silente, sebbene alcune pazienti possano talora riferire una modesta dispnea,
tosse e febbre.
Anche i parametri funzionali respiratori non subiscono significative alterazioni
in fase acuta, ma talora tardivamente,
dopo circa un anno, iniziano a mostrare una significativa riduzione dei parametri
volumetrici inspiratori ed espiratori. La fibrosi attinica che segue generalmente
la fase di polmonite, anche se è possibile una sua comparsa senza la
precedente polmonite, si osserva circa 6–12 mesi dopo la RT. I fattori
di rischio connessi con la manifestazione del danno polmonare includono il volume
di polmone irradiato, la dose totale somministrata, il frazionamento e l’eventuale
associazione di chemioterapia. Nella pratica corrente l’uso di porte di
campi tangenziali conformati ha lo scopo di ridurre il danno da radiazione sul
parenchima polmonare.
Un sensibile aumento del rischio di tossicità polmonare è legato
all’irradiazione loco-regionale delle stazioni linfonodali.
Recenti studi hanno evidenziato che, pur essendo inevitabile l’irradiazione
di un piccolo volume polmonare, le complicanze polmonari hanno un’incidenza
generalmente inferiore all’1% in caso di irradiazione della sola mammella,
che può salire fino al 4% in caso di necessità di trattamento
delle stazioni linfonodali, ma solitamente tali effetti collaterali hanno una
pressoché totale reversibilità. Il rischio di tossicità
polmonare è aumentato anche dall’associazione
con farmaci antiblastici soprattutto con gli agenti alchilanti, gli antimetaboliti
e la bleomicina, oltre che con chemioterapia ad alte dosi supportata da trapianto
di midollo. In questi casi l’incidenza di comparsa di sintomi respiratori,
sebbene
molto frequentemente reversibili, può aumentare sensibilmente al 5-9%
fino anche al 25-30%.
Cuore
La valutazione del rischio cardiologico da trattamento radiante è resa
particolarmente complessa dal lungo tempo di latenza che occorre per la comparsa
di questo effetto collaterale e dalla possibile concomitanza di molteplici fattori
relativi sia al trattamento stesso sia alla paziente. Certamente il primo fattore
determinante è il volume di cuore irradiato, che in alcune tecniche o
situazioni può essere anche molto ampio, come avviene nella metodica
cosiddetta “hockeystick field” o nella eventualità di irradiazione
della catena mammaria interna. Recenti studi hanno dimostrato che nella radioterapia
dopo mastectomia radicale, le dosi al cuore sono considerevolmente minori se
si utilizzano le alte energie e se vengono applicate le moderne tecniche di
treatment planning.
In particolare, i trial danesi hanno prestato attenzione a questa problematica
dimostrando che con adeguate tecniche è possibile limitare al massimo
la morbilità e la mortalità cardiaca in caso di neoplasia della
mammella sinistra, tanto da renderla comparabile a quella delle pazienti irradiate
a destra e a quella delle pazienti sottoposte alla sola chirurgia senza la successiva
RT. Come per il parenchima polmonare, anche la dose al miocardio deve essere
minimizzata in corso di trattamento della mammella sinistra e della regione
della catena mammaria interna e di associazione con farmaci antiblastici cardiotossici,
per ridurre l’incidenza di pericarditi e ischemie miocardiche.
Se il volume di cuore irradiato è limitato e non vengono inclusi nel
campo tangenziale i linfonodi della catena mammaria interna, la reale incidenza
della tossicità cardiaca nelle donne irradiate sulla mammella sinistra
non sembra essere significativamente superiore a quella delle pazienti con neoplasia
destra. Tuttavia la sempre maggiore diffusione di chemioterapie contenenti antracicline
e/o taxani a scopo adiuvante, deve far rimanere costante l’attenzione
alla
limitazione del volume cardiaco irradiato.
Cute
A eccezione dei casi in cui la cute deve necessariamente essere inclusa nel
volume-bersaglio, deve esserne ricercato il massimo risparmio al fine di limitare
le reazioni cutanee acute e tardive. L’arrossamento e l’infiammazione
nella fase terminale del trattamento sono eventi frequenti, ma solitamente rapidamente
e facilmente recuperabili con adeguato trattamento topico e con la conclusione
della terapia. Raramente l’effetto acuto della radioterapia sulla cute
raggiunge un grado elevato (aree di disepitelizzazione o di ulcerazioni) che
obbligano a una interruzione del trattamento. Talora in fase tardiva possono
comparire zone di teleangectasia, soprattutto nella sede del sovradosaggio.
Tessuto connettivo
Per ridurre al minimo la reazione fibrotica post-attinica è consigliabile
mantenere la dose di ogni singola frazione nel range di 180-200 cGy e di non
eccedere con la dose totale su porzioni troppo ampie di ghiandola mammaria.
Il trattamento con un campo anteriore di elettroni causa una maggiore morbidità
(fibrosi ghiandolare, teleangectasie cutanee, retrazione mammaria) e risultati
estetici scarsi, rispetto al trattamento con campi tangenziali di fotoni. Anche
la maggiore dimensione della ghiandola è un fattore favorente una più
elevata incidenza di retrazione e fibrosi mammaria.
La fibrosi della ghiandola mammaria dura e dolente è solitamente tardiva
e amplificata dal ristagno linfatico. Si può a volte giovare di linfodrenaggio
manuale.
Plesso brachiale
Con la implementazione tecnica e dosimetrica della moderna radioterapia, danni
al plesso sono rari. Quando questi insorgono si deve pensare più a una
ripresa di malattia che a tossicità. Tuttavia è possibile pensare
a una plessopatia post-attinica nelle donne che hanno ricevuto un trattamento
radiante da 10-15 anni e che presentano una plessopatia associata a discromie
cutanee, ispessimento sottocutaneo e connettivale, retrazioni e fibrosi tendinee
e muscolari, blocchi articolari, osteoporosi e fibrosi polmonare rilevabili
mediante X-grafia. I primi sintomi della plessopatia postattinica sono costituiti
da disturbi sensitivi (parestesie disturbanti tipo formicolio e ipoestesia nei
territori di distribuzione radicolare C5-C6-C7) seguiti da compromissione motoria
(senso di pesantezza, ipostenia, presenza di contratture crampiformi) a prevalente
espressione prossimale (deficit dei muscoli deltoide, bicipite, a volte tricipite,
ipovalidità parziale della muscolatura innervata dal mediano) con frequente
concomitanza di linfedema, presente in oltre il 90% dei casi.
L’edema che si accompagna alle forme iatrogene è generalmente di
tipo prettamente linfatico, a lenta crescita volumetrica, di consistenza medio-dura
spesso fibrosa, senza impronta, con colorito cutaneo normale e senza fenomeni
associati di distrofia cutanea o ungueale. Nelle plessopatie evolutive, dovute
a ripresa locoregionale della neoplasia, vi è lo stesso coinvolgimento
radicolare, ma il primo sintomo è costituito da intense algie subcontinue
o continue, con carattere trafittivourente, difficilmente controllabili dai
comuni analgesici. Concomitano frequentemente parestesie tipo scossa elettrica
o puntura di spillo e iperestesia. L’edema si associa nel 70% dei casi
circa e può raggiungere dimensioni cospicue in tempi brevi; i segni clinici
sono quasi sempre indicativi di un coinvolgimento venoso
(flebolinfedema). L’arto si presenta spesso cianotico, conserva a lungo
l’impronta, la cute si presenta tesa, translucida e spesso compaiono in
breve tempo fenomeni distrofici.
La diagnosi di evolutività è pressoché sicura nei casi
in cui sia riscontrabile un interessamento iniziale prevalente dei contingenti
radicolari C8-T1. Questo si manifesta con algie e turbe sensitive presenti a
livello della faccia mediale dell’arto e deficit prevalente della muscolatura
innervata dall’ulnare e talora è associata una sindrome di Claude
Bernard Horner. La presenza di infiltrazione neoplastica a livello ascellare
o il coinvolgimento di più di 4 linfonodi ascellari, può rendere
necessario un trattamento radiante con dosaggi già precedentemente menzionati
di 45-50 Gy.
Facendo abdurre il braccio, il fascio nervoso può essere allontanato
dal limite del campo d’irradiazione, riducendo i rischi di plessopatia.
Tra le procedure diagnostiche, la risonanza magnetica fornisce preziose indicazioni
circa il coinvolgimento delle sedi nervose del plesso, o di eventuali localizzazioni
metastatiche epidurali o paravertebrali da parte del tessuto neoplastico.
L’indagine elettromiografica mediante agoelettrodo concentrico permette
di differenziare l’interessamento selettivo dei diversi contingenti del
plesso brachiale e di evidenziare alcuni quadri tipici quale, per esempio, la
presenza di miochimie nelle forme post-attiniche. Tuttavia questa indagine necessita
di persone dedicate ed è di difficile esecuzione per la presenza dell’edema
e del dolore.
Articolazione acromioclavicolare
Questa area viene schermata con blocchi di protezione in caso d’irradiazione
dei linfonodi ascellari e sopraclaveari. La funzionalità dell’articolazione
dovrebbe essere valutata in corso di follow-up. Ogni limitazione funzionale
comparsa a seguito della radioterapia dovrebbe essere trattata precocemente
con fisioterapia per limitare il danno post-attinico.
CONTROINDICAZIONI ALLA RADIOTERAPIA
È necessaria un’attenta valutazione anamnestica che consideri le
possibili controindicazioni assolute o relative al trattamento radioterapico.
In caso di gravidanza, l’irradiazione mammaria è controindicata
durante il periodo dell’organogenesi ed è comunque preferibile
posticipare il trattamento dopo il parto. Una precedente irradiazione di volumi
appartenenti alla parete toracica omolaterale può costituire una controindicazione
assoluta o relativa in rapporto alla sede, al volume e alla dose già
somministrata. Le malattie del collagene (lupus, dermatomiosite, sclerodermia,
eccetera) possono costituire un fattore di rischio, soprattutto se in fase attiva,
per una ridotta tolleranza e quindi maggiore tossicità, nonché
per un possibile peggioramento della collagenopatia. L’irradiazione di
mammelle di cospicue dimensioni, pur non costituendo una controindicazione assoluta,
può essere causa di un trattamento non ottimale soprattutto per l’omogeneità
di dose e per la possibile minore accuratezza e riproducibilità del set-up,
influendo negativamente sulla morbidità, sul risultato clinico e sulla
cosmesi.
FOLLOW-UP
Il follow-up delle pazienti sottoposte a trattamento radiante dopo la chirurgia
ha il duplice scopo di rilevare la presenza di tossicità correlata al
trattamento e l’evoluzione della neoplasia. Per ciò che riguarda
la tossicità del trattamento, la prima valutazione deve essere eseguita
a 2-3 mesi dal suo termine. Sono da indagare:
- cute;
- tessuti molli;
- osso;
- infiammazione, edema, fibrosi talora con retrazione della mammella e/o del
capezzolo;
- dolore alla mammella irradiata;
- alterazioni a carico dei muscoli latissimo del dorso, del grande pettorale
o del serrato anteriore;
- mobilità dell’arto;
- edema dell’arto;
- neuropatia del plesso brachiale;
- alterazioni cardiache;
- alterazioni polmonari.
Per ciò che riguarda la valutazione dell’evoluzione della neoplasia
si rimanda all’apposito capitolo.
ASSICURAZIONE DI QUALITÀ
Il primo rapporto del programma di assicurazione di qualità prodotto
a livello europeo dall’EORTC risale al 1986 con la supervisione di 17
centri aderenti allo studio, da parte di un gruppo di esperti in radioterapia
e fisica sanitaria che hanno relazionato sulla valutazione staff medico e sulle
attrezzature, sulla intercomparazione dosimetria e sullo studio dosimetrico
su fantoccio anatomico. In ambito senologico nel 1990 a Tubingen si è
svolta una conferenza che, fra gli altri argomenti, ha raggiunto un consenso
sul programma di assicurazione di qualità nel trattamento del tumore
della mammella in fase iniziale. Successivamente, nel 1993 nel corso di un meeting
del gruppo radioterapico dell’EORTC, sono stati definiti tre obiettivi
per migliorare la qualità e l’omogeneità dei futuri studi
clinici randomizzati cooperativi:
designazione dei requisiti minimi, valutazione dell’effetto dose-volume
nei tessuti normali e test predittivi per una migliore caratterizzazione della
radiosensitività individuale.
Lo studio randomizzato EORTC 22922/10925, di fase III, sul controverso ruolo
dell’irradiazione adiuvante dei linfonodi della catena mammaria interna
e sopraclavicolari mediali, è stato il banco di prova del programma di
assicurazione di qualità sui tumori mammari. La revisione dei casi-test
inviati da ciascun centro ha mostrato un certo numero di deviazioni più
o meno importanti nella prescrizione e nel set-up dei trattamenti. In particolare,
le maggiori irregolarità (circa il 20%) tra i centri sono state osservate
proprio tra la dose sulla regione linfonodale rispetto alla dose prescritta.
La qualità della radioterapia e conseguentemente i risultati del trattamento
dipendono strettamente dai parametri fisici delle apparecchiature. L’uniformità
e la simmetria del fascio devono frequentemente essere controllate e registrate,
come raccomandato dalla World Health Organization (WHO).
Il programma di assicurazione di qualità deve essere quindi parte integrante
del programma generale di assicurazione di qualità in ogni reparto di
radioterapia oncologica. La radioterapia è una specialità multidisciplinare
che utilizza apparecchiature complesse per la somministrazione del trattamento.
Ciò implica che sia i parametri relativi alla paziente (diagnosi, indicazione
terapeutica eccetera) sia le procedure relative agli aspetti tecnici debbano
essere soggetti a un attento controllo di qualità. Gli standard di riferimento
generali in base ai quali un Centro di Radioterapia Oncologica stabilisce il
proprio programma di garanzia della qualità, compatibilmente con gli
obiettivi, le risorse e le competenze di cui dispone, sono chiaramente definiti
da documenti internazionali e nazionali.
Come indicato nei Documenti Congiunti ISS-AIRO, AIFB, AITRO (www.iss.it), la
strumentazione e le procedure impiegate in tutte le fasi del procedimento radioterapico
devono essere sottoposte a un Programma di Assicurazione di Qualità.
Gli standard di riferimento relativi ai dati clinici, mammografici, chirurgici,
patologici e inerenti i trattamenti sistemici, alle fasi di prescrizione, di
impostazione e di esecuzione del trattamento radiante, sono descritti nelle
diverse sezioni del Documento. Sempre secondo tale Documento congiunto il trattamento
radiante del corpo mammario con fasci esterni rientra in categoria B (trattamenti
di complessità intermedia): tuttavia in considerazione della varietà
delle risorse presenti nella situazione italiana, nel presente documento sono
stati temporaneamente proposti alcuni requisiti minimi propri dei trattamenti
a tecnica semplice di categoria A.
Le apparecchiature impiegate, in corso di conduzione e di manutenzione preventiva,
devono essere sottoposte ad assicurazione di qualità in base al D.L.
n. 230195. Le procedure e i risultati dei controlli di qualità devono
essere documentati secondo le norme di buona tecnica, indicando anche i margini
di tolleranza ammessi e i livelli di intervento applicati (per esempio, nessuna
azione correttiva, aggiustamento o ricalibrazione, ripetizione di talune procedure,
interruzione del trattamento). Si ricorda che a livello L1 dovrebbero essere
sottoposti a controlli di qualità, anche attraverso verifiche incrociate:
- i parametri geometrici e meccanici delle apparecchiature di trattamento con
fasci esterni;
- la dosimetria di base dei fasci;
- i parametri geometrici e meccanici delle apparecchiature per l’impostazione
del trattamento;
- la verifica dell’accuratezza degli algoritmi di calcolo impiegati dai
sistemi di stesura dei piani di trattamento computerizzati (TPS). Ogni modifica
del software dovrebbe essere verificata su fantoccio prima dell’impiego
clinico;
- la verifica dell’accuratezza dei dati dosimetrici e anatomici d’ingresso
nel TPS. In particolare, i dati dei fasci memorizzati nel TPS dovrebbero essere
confrontati con le distribuzioni di dosi sperimentali;
- il calcolo dei tempi di trattamento (o delle unità macchina);
- il flusso di informazioni (prescrizione del trattamento, dati tecnici eccetera)
tra i vari operatori. Il flusso dovrebbe essere documentato dettagliatamente,
in modo da minimizzare il rischio di errori.
A livello L2, si raccomanda inoltre:
– un programma di dosimetria in vivo;
– un programma di interconfronto dosimetrico.
L’impiego della brachiterapia comporta la classificazione del trattamento
in categoria D (trattamenti con tecniche speciali); sono quindi necessari i
seguenti controlli di qualità:
- controlli periodici sulla stabilità dei parametri geometrici e meccanici
delle unità di trattamento rispetto ai valori riscontrati in fase di
test di accettazione;
- taratura delle sorgenti;
- ricostruzione della geometria dell’impianto con adeguati metodi di immagine;
- verifica del calcolo dei tempi di trattamento;
- documentazione e flusso d’informazioni tra i vari operatori.
Con l’avvento della radioterapia conformazionale stanno acquisendo sempre
maggiore importanza numerosi parametri, non solo di ordine fisico e dosimetrico,
ma anche di definizione anatomica dei volumi e di riproducibilità del
trattamento.
Le incertezze volumetriche sono legate a potenziali errori derivanti da variazioni
nel set-up o dal movimento degli organi durante o tra le singole frazioni, ma
anche all’errore umano, poiché sono richieste al radioterapista
maggiori e più precise conoscenze delle strutture anatomiche e della
diagnostica per immagini TC e RM per la ricostruzione del volume-bersaglio e
la delineazione degli organi a rischio per piani di trattamento 3D-conformati.
Occorre non dimenticare che l’obiettivo primario dell’assicurazione
di qualità è quello di migliorare la pratica clinica. È
dunque evidente che cure più sicure richiedono sistemi più sicuri
dal punto di vista delle attrezzature, dei luoghi di lavoro, delle risorse umane,
dei sistemi di supporto e di adeguate strutture organizzative.
Problemi di comunicazione
È opinione diffusa che l’irradiazione dell’intera ghiandola
non sia necessaria per tutte le pazienti e la IOERT potrebbe eliminare le 5-6
settimane di irradiazione esterna. La possibilità di somministrare in
una unica frazione dosi elevate di radioterapia può portare evidenti
vantaggi alle pazienti e alle strutture: infatti la riduzione della durata del
trattamento, fino a ridurlo alla sola IOERT, la precisione della irradiazione
e il maggior risparmio dei tessuti sani sono certamente prospettive allettanti,
tuttavia si dovranno attendere i risultati con un più lungo follow-up
prima di applicare nella routinaria pratica clinica questa terapia.
La paziente deve essere coinvolta nella scelta terapeutica, dopo essere stata
adeguatamente informata della motivazione del trattamento, delle opzioni terapeutiche,
delle diverse fasi del trattamento, dei risultati clinici attesi e degli effetti
collaterali acuti e tardivi connessi. È solitamente consigliabile fornire
anche informazioni generali sulla radioterapia e sulle apparecchiature utilizzate,
sulle modalità di somministrazione e sui tempi giornalieri e complessivi
del trattamento. Altre informazioni sono frequentemente richieste dalle pazienti
stesse soprattutto in relazione alla pericolosità della terapia per i
familiari, sulla possibilità e capacità di svolgere le comuni
attività quotidiane e lavorative, sulle probabilità di ripresa
di malattia, sul risultato cosmetico nel tempo.
La dichiarazione scritta che include l’espressione del consenso informato
ricevuto dalla paziente deve contenere in grandi linee le principali informazioni
fornite e il tipo di trattamento proposto e deve essere firmata dalla paziente
e dal medico. Tale informazione deve quindi essere atta a:
- spiegare lo scopo del trattamento;
- illustrare le modalità di esecuzione e i vantaggi e svantaggi del trattamento
radiante;
- descrivere senza spaventare gli effetti collaterali acuti e tardivi;
- spiegare i tempi di esecuzione e quelli orientativi di attesa;
- dare informazione sulla qualità di vita dopo la radioterapia e sull’effetto
del trattamento sulla vita di relazione e
lavorativa.
<< INDIETRO
| INDICE | AVANTI >>